真性红细胞增多症

一、定义

    真性红细胞增多症（Polycythernia Vera，PV）是一种少见的疾病。1892年Vaquez首先对本病进行了描述；1908年，Osler系统地总结了本病的临床特征，并将其命名为真性红细胞增多症；1971年，国际真性红细胞增多症研究组（PVSG）才比较系统地提出了真性红细胞增多症的标准。随后的研究和发现使人们对真红的认识不断加深。WHO（世界卫生组织）最新的分类中，仍将其归入骨髓增生性疾病。

二、概述

    真性红细胞增多症（Polycythernia Vera，PV）是一种多能造血干细胞克隆性紊乱的以红系细胞异常增殖为主的慢性骨髓增殖性疾病，由于这种克隆性的紊乱，导致了形态正常的红细胞、白细胞、血小板和其祖细胞在缺乏特异性刺激因素的条件下的异常累积。本病归属于骨髓增生性疾病（Myeloproliferattive Disorders,MPD）的范畴。PV常伴以造血细胞一系以上的异常，其红细胞生成素减低或正常，伴0内源性红细胞系集落不依赖红细胞生成素。临床特点为发病缓慢、病程较长、红细胞明显增多、全血容量增多，常伴以白细胞总数和血小板增多，皮肤及黏膜红紫色，脾肿大、血管及神经系统症状。

三、病因及发病机制

   1.病因：尚不明确。

   2.发病机制：真性红细胞增多症的确切发病机制尚不十分明确，由于多种因素的作用使其多能造血干细胞发生了克隆性紊乱而致使其发生非控制的肿瘤性增生，同时，本病的红系祖细胞对红细胞生成素和某些生长因子的超常敏感以及红系细胞抗凋亡能力增强，从而导致本病发生。因此，目前认为，真红是一种髓系的累积性紊乱而不是髓系的增生性紊乱。

四、病理生理

    真性红细胞增多症患者全身皮肤、颜面及黏膜充血，血管充盈，可有血栓形成及出血。淋巴结可见造血灶与含铁血黄素沉着。骨髓中度或明显增生，肉眼可见长骨中的脂肪髓被红髓所取代，显微镜下扁骨骨髓细胞明显增生，脂肪细胞明显减少，骨髓结构仍存在，粒、红、巨核三系细胞均增生，但以红系和巨核细胞系增生多见，巨核细胞形态呈多样性。网状纤维大多正常，在疾病后期可有中度或高度增生。脾轻度或中度肿大，充血，表面光滑，切面暗红，镜下可见脾窦扩张，可见髓外化生。后期病例大多有髓外化生，显示疾病发展为骨髓纤维化。肝肿大，也可以不大，表面光滑，呈暗红色，镜下可见肝窦扩张、淤血，可有髓外化生，也可以有肝硬化的表现。此外，可由于各种并发症而出现其他病理改变，如脾梗塞、消化系统溃疡等。

五、临床表现

    真红的症状和体征主要是由于血容量和血管床的增加以及血黏度的增加引起血流缓慢所致，常见的症状有头晕、头疼、头胀、疲乏、眩晕、耳鸣、心慌、眼花、气短、怕热、出汗，上腹饱胀、呼吸困难、肢体麻木等，这些症状的多样性常被疑诊为相应器官和脏器的疾病。另一方面，有些病人也可以没有任何症状，偶尔被发现为真红。

六、诊 断

 （一）、国内诊断标准0

   1.临床上有多血症表现

   ①、皮肤、粘膜呈绛红色，尤以两颊、口唇、眼结合膜、手掌等处为著。

   ②、脾肿大。

   ③、高血压，或病程中有过血栓形成。          

   2.实验室检查

   ①、血红蛋白测定及红细胞计数明显增加；未治前多次检查血红蛋白≥180g/L（男性），或≥170g/L（女性）；红细胞计数≥6.5X10^12/L（男性），或≥6.0X10^12/L（女性）。

   ②、红细胞容量绝对值增加：按51Cr标记红细胞法或99Tc标记红细胞法，示红细胞容量绝对值增加（超过本单位正常值+2个标准差）。

   ③、红细胞压积增高：男性≥0.54，女性≥0.50。

   ④、无感染及其他原因引起白细胞计数多次>11.0X10^9/L。

   ⑤、血小板计数多次>300X10^9/L。

   ⑥、外周血中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分>100。

   ⑦、骨髓象示增生明显活跃或活跃，粒、红与巨核细胞系均增生，尤以红细胞为显著。

   3.能除外继发性红细胞增多症，如高原性红细胞增多症；慢性肺脏疾病引起的红细胞增多；先天性心脏病；肺换气不良综合征以及异常血红蛋白病；某些肿瘤、囊肿和血管异常引起红细胞增多等，以及家族性及“两性”红细胞增多。

   4.能除外相对红细胞增多症，如因大量出汗，严重呕吐、腹泻，休克等原因引起的暂时性红细胞增多；以及慢性相对性红细胞红细胞增多。

诊断真红时，可有两种方法，最好采用A法，确无条件测红细胞容量时,则采用B法。

    A法：具有上述1类中任何两项；加2类中第①及第②相；再加上3类即可诊断本病。

    B法：具有1类中第①及第②相加2类中第①相（标准改为男性多次血红蛋白≥200g/L,女性≥190g/L）。此外，尚需具备第③项至第⑦项中任何四项；再加上3类及4类方可诊断本病。

 （二）、国际真性红细胞增多症研究组（PVSG）诊断标准

    1986年国际真性红细胞增多症研究组（PVSG）制定的标准条件分两类。

    A类:

    A1、红细胞容量增加（51Cr标记红细胞法，男性≥36ml/kg，女性≥32ml/kg）。

    A2、动脉血氧饱和度正常，≥92%。

    A3、脾脏肿大。

    B类:

    B1、血小板增多，血小板计数>400X10^9/L。

    B2、白细胞增多，白细胞计数>12X10^9/L（无发热或感染）。

    B3、中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高>100，无发热或感染状态。

    B4、血清维生素B12增高，>666pmol/L（>900pg/ml）或未饱和维生素B12结合力增高，>1628pmol/L（>2200pg/ml）。

    符合如上标准可做出诊断：A1+A2+A3；或A1+A2+B组条件中任意两项。

 （三）、美国血液学会（ASH）推荐最新诊断标准

    根据BCR/ABL阴性MPD分子致病机制的最新研究进展，美国血液学会推荐了最新的真红诊断标准，其条件包括两类。

    A类

    A1、红细胞数量比正常增加25%，或血红蛋白>185g/L（男性），或血红蛋白>165g/L（女性）。

    A2、排除继发性因素，0包括遗传性血红蛋白增多症、缺氧症（SaO2<92%）、血红蛋白亲和力增加的疾病、EPO受体减少、引起EPO水平增加的各种肿瘤性疾病。

    A3、临床可触及的脾肿大。

    A4、具有JAK2V617F点突变或其他细胞遗传学异常但不存在Ph染色体及BCR/ABL融合基因。

    B类

    B1、血小板计数>400X10^9/L。

    B2、中性粒细胞>10X10^9/L或>12.5X10^9/L（吸烟者）。

    B3、影像学显示脾肿大。

    B4、内源性红细胞集落（EEC）生长或血清EPO水平减低。

    符合如上标准者可作出诊断：A1+A2+另一项A类标准；或A1+A2+任意两项B类标准。

七、预后

    本病病程缓慢，如无并发症，可达10~20年。真红病人的整个自然病程分为增殖期、稳定期和衰竭期。

    未经治疗的患者预后较差，致死性的血栓形成或出血并发症发生率较高。约14%的患者在诊断本病前有血栓性病史描述，未经治疗的患者约50%在首次出现症状后18个月内死亡，其主要原因是血栓形成，90%为脑血管、冠状血管、肺血管和肠系膜血管的血栓形成。红细胞增多期长短不一，5%~15%的患者在红细胞增多期后发生髓样化生和骨髓纤维化，通常在诊断后5~13年发生，系真红自然病程中的一个组成部分，但在疾病早期不能预测其发生率。骨髓纤维化及脾功能亢进，导致全血细胞减少，大多病人在2~3年内死亡，为本病患者后期死亡的主要原因。

    不同的治疗方法对本病患者的预后和并发症的发生也会产生较大的影响，单纯静脉放血治疗者生存期平均为13.9年，但严重的血栓发生率极高，特别是初始治疗、年纪较大、多次放血和曾有血栓病史者尤甚。同位素及留可然等烷化剂治疗者，其生存期平均分别为11.8年和8.9年，但二者引起的白血病发生的危险性在统计学上大大增加，尤其是治疗5~7年以后更为突出。